Миелоидный лейкоз или миелолейкоз – это опасное онкозаболевание системы кроветворения, при котором поражаются стволовые клетки костного мозга. В народе лейкоз часто именуют «белокровие». Как следствие, они полностью прекращают выполнять свои функции и начинают стремительно умножаться.

В костном мозге человека продуцируются , и . Если пациенту ставят диагноз – миелолейкоз, то в крови начинают созревать и быстро размножаться патологически изменённые незрелые клетки, которые в медицине именуют бласты. Они полностью блокируют рост нормальных и здоровых кровяных клеток. Через некоторый промежуток времени рост костного мозга полностью прекращается и данные патологические клетки посредством кровеносных сосудов попадают ко всем органам.

В начальной стадии развития миелолейкоза происходит значительное увеличение количества зрелых лейкоцитов в крови (до 20 000 в мкг). Постепенно их уровень увеличивается в два и больше раз, и достигает 400 000 в мкг. Также при данном недуге происходит увеличение в крови уровня , что свидетельствует о тяжёлом течении миелоидного лейкоза.

Причины

Этиология острого и хронического миелолейкоза на сегодняшний день ещё до конца не изучена. Но учёные со всего мира работают над решением этой проблемы, чтобы в дальнейшем была возможность предотвратить развитие патологии.

Возможные причины развития острого и хронического миелолейкоза:

• патологическое изменение структуры стволовой клетки, которая начинает мутировать и далее создавать такие же. В медицине их именуют патологическими клонами. Постепенно данные клетки начинают попадать в органы и системы. Устранить их при помощи цитостатических препаратов нет никакой возможности;
• воздействие вредных химических веществ;
• воздействие на человеческий организм ионизирующей радиации. В некоторых клинических ситуациях миелоидный лейкоз может развиться как следствие ранее проведённой лучевой терапии для лечения другого онкозаболевания (эффективная методика лечения опухолей);
• длительный приём цитостатических противоопухолевых препаратов, а также некоторых химиотерапевтических средств (как правило, во время лечения опухолевидных заболеваний). К таким препаратам относят Лейкеран, Циклофосфан, Саркозолит и прочие;
• негативное воздействие ароматических углеводородов;
• некоторые вирусные заболевания.

Этиология развития острого и хронического миелолейкоза продолжает изучаться по сей день.

Факторы риска

• влияние на организм человека радиации;
• возраст пациента;

Виды

Миелоидный лейкоз в медицине делят на две разновидности:

• хронический миелолейкоз (наиболее распространённая форма);
• острый миелолейкоз.

Острый миелоидный лейкоз

Острый миелоидный лейкоз – заболевание крови, при котором происходит неконтролируемое размножение лейкоцитов. Полноценные клетки заменяются на лейкемические. Патология быстротекущая и без адекватного лечения человек может умереть через несколько месяцев. Продолжительность жизни пациента напрямую зависит от стадии, на которой будет обнаружено наличие патологического процесса. Поэтому важно при наличии первых симптомов миелоидного лейкоза обратиться к квалифицированному специалисту, который проведёт диагностику (наиболее информативным является анализ крови), подтвердит или опровергнет диагноз. Острым миелоидным лейкозом болеют люди из разных возрастных групп, но наиболее часто она поражает лиц старше 40 лет.

Симптоматика острой формы

Симптомы заболевания, как правило, проявляются практически сразу. В очень редких клинических ситуациях состояние больного ухудшается постепенно.

• носовые кровотечения;
• гематомы, которые образуются по всей поверхности тела (один из наиболее важных симптомов для диагностики патологии);
• гиперпластический гингивит;
• ночная потливость;
• оссалгии;
• появляется одышка даже при незначительных физических нагрузках;
• человек часто заболевает инфекционными недугами;
• кожный покров бледный, что свидетельствует о нарушении кроветворения (этот симптом проявляется одним из первых);
• масса тела пациента постепенно снижается;
• на коже локализуются петехиальные высыпания;
• повышение температуры до субфебрильного уровня.

При наличии одного или нескольких таких симптомов рекомендовано как можно скорее посетить медицинское учреждение. Важно помнить, что прогноз заболевания, а также продолжительность жизни пациента, у которого его выявили, во многом зависит именно от своевременно проведённой диагностики и лечения.

Хронический миелоидный лейкоз

Хронический миелоидный лейкоз – это злокачественный недуг, поражающий исключительно гемопоэтические стволовые клетки. Генные мутации происходят в незрелых миелоидных клетках, которые, в свою очередь, продуцируют эритроциты, тромбоциты и практически все виды белых клеток крови. Как следствие, в организме образуется аномальный ген, именуемый BCR-ABL, являющийся чрезвычайно опасным. Он «атакует» здоровые кровяные клетки и преобразует их в лейкозные. Место их локализации – костный мозг. Оттуда с током крови они распространяются по всему организму и поражают жизненно важные органы. Хронический миелолейкоз развивается не стремительно, для него характерно длительное и размеренное течение. Но главная опасность состоит в том, что без должного лечения может перерасти в острый миелоидный лейкоз, который за несколько месяцев способен убить человека.

Болезнь в большинстве клинических ситуаций поражает людей из различных возрастных групп. У детей же возникает эпизодически (случаи заболеваемости очень редки).

Хронический миелоидный лейкоз протекает в несколько стадий:

• хроническая. Лейкоцитоз нарастает постепенно (выявить его можно при помощи анализа крови). Наряду с ним, увеличивается уровень гранулоцитов, тромбоцитов. Также развивается спленомегалия. Вначале недуг может протекать бессимптомно. Позже у пациента появляется быстрая утомляемость, потливость, ощущение тяжести под левым ребром, спровоцированное увеличением селезёнки. Как правило, больной обращается к специалисту только после того, как у него появляется одышка во время незначительных нагрузок, тяжесть в эпигастрии после приёма пищи. Если в данный момент провести рентгенологическое обследование, то на снимке будет отчётливо видно, что купол диафрагмы приподнять кверху, левое лёгкое оттеснено и частично сдавлено, также стиснут и желудок из-за огромных размеров селезёнки. Наиболее страшное осложнение данного состояния – инфаркт селезёнки. Симптомы – боли слева под ребром, иррадиирующие в спину, лихорадка, общая интоксикация организма. В это время селезёнка очень болезненная при пальпации. Вязкость крови повышается, что становится причиной венооклюзивного поражения печени;
• стадия акселерации. На данной стадии хронический миелоидный лейкоз практически не проявляется или же его симптомы выражены в незначительной мере. Состояние пациента стабильно, иногда отмечается повышение температуры тела. Человек быстро устаёт. Уровень лейкоцитов нарастает, также увеличиваются и . Если провести тщательный анализ крови, то в нём обнаружатся бластные клетки и промиелоциты, которых в норме быть не должно. До 30% повышается уровень базофилов. Как только это случается, пациенты начинают жаловаться на появление кожного зуда, чувства жара. Все это обусловлено увеличение количества гистамина. После проведённых дополнительных анализов (результаты которых помещаются в историю болезни для наблюдения тенденции), увеличивается доза хим. препарата, который используют для лечения миелолейкоза;
• терминальная стадия. Эта стадия болезни начинается с появления суставных болей, резкой слабости и повышением температуры до высоких цифр (39–40 градусов). Вес пациента снижается. Характерный симптом для данной стадии – инфаркт селезёнки из-за её чрезмерного увеличения. Человек находится в очень тяжёлом состоянии. У него развивается геморрагический синдром и бластный криз. Более чем у 50% людей на данном этапе диагностируется фиброз костного мозга. Дополнительные симптомы: увеличение периферических лимфоузлов, (выявляется по анализу крови), нормохромная анемия, поражается ЦНС (парез, инфильтрация нервов). Продолжительность жизни пациента полностью зависит от поддерживающей медикаментозной терапии.

Диагностика

Дополнительные методики:

Лечение

При выборе определённого метода лечения для данной болезни, необходимо учитывать стадию её развития. Если заболевание выявлено на раннем этапе, то пациенту обычно назначают общеукрепляющие препараты и сбалансированное питание, богатое витаминами.

Основной и наиболее эффективный способ лечения – медикаментозная терапия. Для лечения используют цитостатики, действие которых направлено на остановку роста опухолевых клеток. Также активно используется лучевая терапия, пересадка костного мозга и переливание крови.

Большинство способов лечения данной болезни вызывают довольно тяжёлые побочные эффекты:

• воспаление слизистой оболочки ЖКТ;
• постоянная тошнота и рвота;
• выпадение волос.

Для лечения заболевания и продления жизни пациента используют следующие химиотерапевтические препараты:

• «Миелобромол»;
• «Аллопурин»;
• «Миелосан».

Выбор медикаментов напрямую зависит от стадии недуга, а также от индивидуальных особенностей пациента. Все препараты назначаются строго лечащим врачом! Самостоятельно корректировать дозу строго запрещено!

К полному выздоровлению может привести только трансплантация костного мозга. Но в таком случае стволовые клетки пациента и донора должны быть на 100% идентичны.

Определение. Хронический миелолейкоз - миелопролиферативное заболевание с формированием опухолевого костно-мозгового клона клеток предшественников, способных дифференцироваться до зрелых гранулоцитов преимущественно нейтрофильного ряда.

МКБ10: С92.1 – Хронический миелоидный лейкоз.

Этиология. Этиологическим фактором заболевания может являться инфекция латентным вирусом. Пусковым фактором, раскрывающим антигены латентного вируса могут быть ионизирующая радиация, токсические воздействия. Появляется хромосомная аберрация – так называемая филадельфийская хромосома. Она является результатом реципрокной транслокации части длинного плеча 22 хромосомы на 9 хромосому. В 9 хромосоме находится протоонкоген abl, а в 22 хромосоме протоонкоген c-sis, являющийся клеточным гомологом вируса саркомы обезьян (вирус-трансформирующий ген), а также ген bcr. Филадельфийская хромосома появляется во всех клетках крови за исключением макрофагов и Т-лимфоцитов.

Патогенез. В результате воздействия этиологического и запускающего факторов в костном мозге появляется опухолевый клон из клетки-предшественника, способный дифференцироваться до зрелых нейтрофилов. Опухолевый клон распространяется в костном мозге, вытесняя нормальные ростки кроветворения.

В крови появляется огромное количество нейтрофилов, сопоставимое с количеством эритроцитов – белокровие. Одной из причин гиперлейкоцитоза является выключение генов bcr и abl, относящихся к филадельфийской хромосоме, что вызывает задержку окончательного завершения развития нейтрофилов с экспрессией на их мембране антигенов апоптоза (естественной смерти). Фиксированные макрофаги селезенки должны распознавать эти антигены и удалять из крови старые, отслужившие свой срок клетки.

Селезенка не справляется с темпом разрушения нейтрофилов из опухолевого клона, в результате чего формируется вначале компенсаторная спленомегалия.

В связи с метастазированием, возникают очаги опухолевого кроветворения в коже, других тканях и органах. Лейкемическая инфильтрация селезенки способствует еще большему ее увеличению. В огромной селезенке интенсивно разрушаются и нормальные эритроциты, лейкоциты, тромбоциты. Это одна из ведущих причин возникновения гемолитической анемии и тромбоцитопенической пурпуры.

Миелопролиферативная опухоль в процессе своего развития и метастазирования подвергается мутациям и превращается из моноклоновой в многоклоновую. Об этом свидетельствует появление в крови клеток с другими, кроме филадельфийской хромосомы, аберрациями в кариотипе. В итоге формируется неконтролируемый опухолевый клон бластных клеток. Возникает острый лейкоз. Лейкемическая инфильтрация сердца, легких, печени, почек, прогрессирующие анемия, тромбоцитопения оказываются не совместимыми с жизнью, и больной погибает.

Клиническая картина. Хронический миелолейкоз проходит в своем клиническом развитии 3 стадии: начальную, развернутую доброкачественную (моноклоновую) и терминальную злокачественную (поликлоновую).

Начальная стадия соответствует миелоидной гиперплазии костного мозга в сочетании с небольшими изменениями периферической крови без признаков интоксикации. Заболевание на этой стадии не проявляется какими-либо клиническими симптомами и часто остается незамеченным. Только в единичных случаях больные могут ощущать тупые, ноющие боли в костях, а иногда и в левом подреберье. Хронический миелолейкоз на начальной стадии может быть распознанным при случайном выявлении «бессимптомного» лейкоцитоза с последующим выполнением стернальной пункции.

При объективном исследовании на начальной стадии может быть обнаружено небольшое увеличение селезенки.

Развернутая стадия соответствует периоду моноклоновой пролиферации опухоли с умеренным метастазированием (лейкемической инфильтрацией) вне костного мозга. Характеризуется жалобами больных на прогрессирующую общую слабость, потливость. Теряется масса тела. Появляется склонность к затяжным простудным заболеваниям. Беспокоят боли в костях, в левом боку в области селезенки, увеличение которой больные замечают сами. В некоторых случаях возможен затяжной субфебрилитет.

При объективном исследовании обнаруживается выраженная спленомегалия. Орган может занимать до половины объема брюшной полости. Селезенка плотная, безболезненная, а при крайне выраженной спленомегалии - чувствительная. При инфаркте селезенки внезапно появляется интенсивная боль в левой половине живота, шум трения брюшины над зоной инфаркта, повышается температура тела.

При надавливании рукой на грудину больной может испытывать резкую боль.

В большинстве случаев обнаруживается умеренная гепатомегалия, обусловленная лейкемической инфильтрацией органа.

Могут появляться симптомы поражения других органов: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, миокардиодистрофия, плеврит, пневмонии, лейкозная инфильтрация и/или кровоизлияния в сетчатку глаз, нарушения менструального цикла у женщин.

Избыточное образование мочевой кислоты при распаде ядер нейтрофилов часто приводит к формированию уратных камней в мочевых путях.

Терминальная стадия соответствует периоду поликлоновой гиперплазии костного мозга с множественным метастазированием различных клонов опухоли в другие органы и ткани. Она подразделяется на фазу миелопролиферативной акселерации и бластный криз.

Фазу миелопролиферативной акселерации можно охарактеризовать как резко выраженное обострение хронического миелолейкоза. Все субъективные и объективные симптомы заболевания усугубляются. Постоянно беспокоят сильные боли в костях, суставах, в позвоночнике.

В связи с лейкемоидной инфильтрацией возникают тяжелые поражения сердца, легких, печени, почек.

Увеличенная селезенка может занимать до 2/3 объема брюшной полости. На коже появляются лейкемиды - пятна розового или коричневого цвета, слегка возвышающиеся над поверхностью кожи, плотные, безболезненные. Это опухолевые инфильтраты, состоящие из бластных клеток и зрелых гранулоцитов.

Выявляются увеличенные лимфоузлы, в которых развиваются солидные опухоли типа сарком. Очаги саркоматозного роста могут возникать не только в лимфоузлах но и в любом другом органе, костях, что сопровождается соответствующей клинической симптоматикой.

Возникает склонность к подкожным кровоизлияниям – тромбоцитопеническая пурпура. Появляются признаки гемолитической анемии.

В связи резким увеличением содержания лейкоцитов в крови, нередко превышающим уровень в 1000*10 9 /л (истинное «белокровие»), может сформироваться клинический синдром гиперлейкоцитоза с одышкой, цианозом, поражением центральной нервной системы, проявляющимся психическими расстройствами, нарушениями зрения в результате отека зрительного нерва.

Бластный криз является резчайшим обострением хронического миелолейкоза и по клинико-лабораторным данным представляет собой острый лейкоз.

Больные находятся в тяжелом состоянии, истощены, с трудом поворачиваются в постели. Их беспокоят сильнейшие боли в костях, позвоночнике, изнуряющая лихорадка, проливные поты. Кожа бледно-синюшная с разноцветными кровоподтеками (тромбоцитопеническая пурпура), розовыми или коричневыми очагами лейкемид. Бывает заметной иктеричность склер. Может сформироваться синдром Свита: острый нейтрофильный дерматоз с высокой лихорадкой. Дерматоз характеризуется болезненными уплотнениями, иногда крупными узлами на коже лица, рук, туловища.

Периферические лимфоузлы увеличены, каменистой плотности. Селезенка и печень увеличены до максимально возможных размеров.

В результате лейкемической инфильтрации возникают тяжелейшие поражения сердца, почек, легких с симптомами сердечной, почечной, легочной недостаточности, что и приводит больного к гибели.

Диагностика.

В начальную стадию заболевания:

Общий анализ крови: количество эритроцитов и гемоглобина нормальное или незначительно сниженное. Лейкоцитоз до 15-30*10 9 /л со сдвигом лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов и промиелоцитов. Отмечаются базофилия, эозинофилия, умеренный тромбоцитоз.

Биохимическое исследование крови: повышенный уровень мочевой кислоты.

Стернальный пунктат: повышено содержание клеток гранулоцитарной линии с преобладанием юных форм. Количество бластов не превышает верхней границы нормы. Увеличено количество мегакариоцитов.

В развернутую стадию заболевания:

Общий анализ крови: умеренно снижено содержание эритроцитов, гемоглобина, цветной показатель около единицы. Выявляются ретикулоциты, единичные эритрокариоциты. Лейкоцитоз от 30 до 300*10 9 /л и выше. Резкий сдвиг лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов и миелобластов. Увеличено количество эозинофилов и базофилов (эозинофильно-базофильная ассоциация). Снижено абсолютное содержание лимфоцитов. Тромбоцитоз, достигающий 600-1000*10 9 /л.

Гистохимическое исследование лейкоцитов: в нейтрофилах резко снижено содержание щелочной фосфатазы.

Биохимическое исследование крови: повышенный уровень мочевой кислоты, кальция, снижено содержание холестерина, повышена активность ЛДГ. Может повышаться уровень билирубина вследствие гемолиза эритроцитов в селезенке.

Стернальный пунктат: мозг с большим содержанием клеток. Значительно увеличено количество клеток гранулоцитарных линий. Бластов не более 10%. Много мегакариоцитов. Количество эритрокариоцитов умеренно снижено.

Цитогенетический анализ: в миелоидных клетках крови, костного мозга, селезенки выявляется филадельфийская хромосома. Этот маркер отсутствует в Т-лимфоцитах и макрофагах.

В терминальную стадию заболевания в фазу миелопролиферативной акселерации:

Общий анализ крови: значительное снижение содержания гемоглобина и эритроцитов в сочетании с анизохромией, анизоцитозом, пойкилоцитозом. Могут выявляться единичные ретикулоциты. Нейтрофильный лейкоцитоз, достигающий 500-1000*10 9 /л. Резкий сдвиг лейкоцитарной формулы влево до бластов. Количество бластов может достигать 15%, но лейкемический провал отсутствует. Резко повышено содержание базофилов (до 20%) и эозинофилов. Снижено содержание тромбоцитов. Выявляются функционально неполноценные мегатромбоциты, фрагменты ядер мегакариоцитов.

Стернальный пунктат: более значительно чем в развернутой стадии подавлен эритроцитарный росток, увеличено содержание миелобластных клеток, эозинофилов и базофилов. Уменьшено количество мегакариоцитов.

Цитогенетический анализ: в миелоидных клетках выявляется специфический маркер хронического миелолейкоза - филадельфийская хромосома. Появляются другие хромосомные аберрации, что свидетельствует о возникновении новых клонов опухолевых клеток.

Результаты гистохимического исследования гранулоцитов, биохимические параметры крови такие же, как и в развернутую стадию заболевания.

В терминальную стадию заболевания в фазу бластного криза:

Общий анализ крови: глубокое падение содержания эритроцитов и гемоглобина с полным отсутствием ретикулоцитов. Небольшой лейкоцитоз или лейкопения. Нейтропения. Иногда базофилия. Много бластов (свыше 30%). Лейкемический провал: в мазке зрелые нейтрофилы и бласты, а промежуточные созревающие формы отсутствуют. Тромбоцитопения.

Стернальный пунктат: уменьшено количество зрелых гранулоцитов, клеток эритроцитарной и мегакариоцитарной линий. Увеличено количество бластных клеток, в том числе аномальных с увеличенными, деформированными ядрами.

В гистологических препаратах лейкемид кожи выявляются бластные клетки.

Обобщенные критерии клинико-лабораторной диагностики хронического миелолейкоза:

Нейтрофильный лейкоцитоз в периферической крови свыше 20*10 9 /л.

Присутствие в лейкоцитарной формуле пролиферирующих (миелоциты, промиелоциты) и созревающих (миелоциты, метамиелоциты) гранулоцитов.

Эозинофильно-базофильная ассоциация.

Миелоидная гиперплазия костного мозга.

Снижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов.

Обнаружение филадельфийской хромосомы в клетках крови.

Спленомегалия.

Калинико-лабораторные критерии оценки групп риска, необходимые для выбора оптимальной тактики лечения развернутой стадии хронического миелолейкоза.

В периферической крови: лейкоцитоз свыше 200*10 9 /л, бластов меньше 3%, сумма бластов и промиелоцитов больше 20%, базофилов больше 10%.

Тромбоцитоз больше 500*10 9 /л или тромбоцитопения меньше 100*10 9 /л.

Гемоглобин меньше 90 г/л.

Спленомегалия - нижних полюс селелезки на 10 см ниже левой реберной дуги.

Гепатомегалия – передний край печени ниже правой реберной дуги на 5 см и более.

Низкий риск – наличие одного из признаков. Промежуточный риск – 2-3 признака. Высокий риск – 4-5 признаков.

Дифференциальный диагноз. Проводится с лейкемоидными реакциями, острым лейкозом. Принципиальным отличием хронического миелолейкоза от похожих на него заболеваний является выявление в клетках крови филадельфийской хромосомы, сниженного содержания щелочной фосфатазы в нейтрофилах, эозинофильно-базофильная ассоциация.

План обследования.

Общий анализ крови.

Гистохимическое исследование содержание щелочной фосфатазы в нейтрофилах.

Цитогенетический анализ кариотипа клеток крови.

Биохимический анализ крови: мочевая кислота, холестерин, кальций, ЛДГ, билирубин.

Стернальная пункция и/или трепанобиопсия крыла подвздошной кости.

Лечение. При лечении больных хроническим миелолейкозом применяются следующие методы:

Терапия цитостатиками.

Введение альфа-2-интерферона.

Цитоферез.

Лучевая терапия.

Спленэктомия.

Пересадка костного мозга.

Терапию цитостатиками начинают в развернутую стадию заболевания. При низком и среднем риске применяют монотерапию одним цитостатиком. При высоком риске и в терминальную стадию заболевания назначается полихимиотерапия несколькими цитостатиками.

Препаратом первого выбора при лечении хронического миелолейкоза является гидроксимочевина, обладающая способностью подавлять митозы в лейкозных клетках. Начинают с 20-30 мг/кг/сутки per os за один прием. Еженедельно дозу корректируют в зависимости от изменений картины крови.

При отсутствии эффекта применяют миелосан по 2-4 мг в день. Если уровень лейкоцитов в периферической крови снижается наполовину доза препарата также уменьшается вдвое. Когда лейкоцитоз падает до 20*10^9/л миелосан временно отменяют. Затем переходят на поддерживающую дозу - 2 мг 1-2 раза в неделю.

Кроме миелосана можно применять миелобромол по 0,125-0,25 один раз в день 3 недели, затем поддерживающее лечение по 0,125-0,25 один раз в 5-7-10 дней.

Полихимиотерапия может осуществляться по программе АВАМП, включающей в себя введение цитозара, метотрексата, винкристина, 6-меркаптопурина, преднизолона. Существуют и другие схемы многокомпонентной терапии цитостатиками.

Применение альфа-интерферона (реаферон, интрон А) обосновывается его способностью стимулировать противоопухолевый и противовирусный иммунитет. Хотя цитостатическим действием препарат не обладает, он все же способствует лейкопении и тромбоцитопении. Альфа-интерферон назначают в виде подкожных инъекций по 3-4 млн. ЕД/м 2 2 раза в неделю в течение полугода.

Цитоферез позволяет уменьшить содержание лейкоцитов в периферической крови. Прямым показанием к применению этого метода является резистентность к химиотерапии. В срочном цитоферезе нуждаются больные с синдромом гиперлейкоцитоза и гипертромбоцитоза с преимущественным поражением головного мозга, сетчатки глаз. Сеансы цитофереза проводят от 4-5 раз в неделю до 4-5 раз в месяц.

Показанием для локальной лучевой терапии является гигантская спленомегалия с периспленитом, опухолеподобные лейкемиды. Доза гамма-лучевого воздействия на селезенку около 1 Грей.

Спленэктомия применяется при угрожающем разрыве селезенки, глубокой тромбоцитопении, выраженном гемолизе эритроцитов.

Хорошие результаты дает пересадка костного мозга. У 60% больных подвергшихся этой процедуре достигается полная ремиссия.

Прогноз. Средняя продолжительность жизни больных хроническим миелолейкозом при естественном течении без лечения 2-3,5 года. Применение цитостатиков увеличивает продолжительность жизни до 3,8-4,5 лет. Более значительное удлинение продолжительности жизни больных возможно после трансплантации костного мозга.

Опухолевые патологии нередко затрагивают и кровеносную систему. Одним из опаснейших патологических состояний является хронический миелолейкоз – это , характеризующееся беспорядочным размножением и ростом кровяных клеток. Данную патологию еще называют миелоидным лейкозом хронической формы.

Заболевание редко поражает представителей детского и подросткового возраста, чаще обнаруживаясь у 30-70-летних пациентов чаще мужского пола.

Что такое хронический миелолейкоз?

По сути, миелоидный лейкоз является опухолью, образующейся из ранних миелоидных клеток. Патология носит клоновый характер и среди всех гемобластозов составляет порядка 8,9% случаев.

Для миелоидного хронического лейкоза характерно бессимптомное развитие. Для диагностики необходимо провести анализ мазка крови, а также нужна костномозговая проба, взятая аспирационно (посредством тонкой иглы).

Для хронического миелолейкоза типично повышение в составе крови специфической разновидности лейкоцитов, называемых гранулоцитами. Формируются они в красном костномозговом веществе и в больших количествах проникают в кровь в несозревшем виде. При этом количество нормальных лейкоцитарных клеток снижается.

Причины

Этиологические факторы миелолейкоза хронического характера до сих пор являются предметом изучения и вызывают у ученых немало вопросов.

Достоверно выявлено, что на развитии хронического миелоидного лейкоза сказываются факторы:

1. Радиоактивное облучение. Одним из доказательств подобной теории служит тот факт, что среди японцев, находящихся в зоне поражения атомной бомбы (случай с Нагасаки и Хиросимой), участились случаи развития хронической формы миелолейкоза;
2. Влияние вирусов, электромагнитных лучей и веществ химического происхождения. Подобная теория является спорной и окончательного признания пока не получила;
3. Наследственно обусловленный фактор. Исследования показали, что у лиц, обладающих нарушениями хромосомного характера, вероятность возникновения миелоидного лейкоза повышается. Обычно это пациенты с синдромом Дауна или Клайнфелтера и пр.;
4. Прием некоторых медикаментов вроде цитостатиков, использующихся при лечении опухолей совместно с облучением. Кроме того, опасными в этом плане для здоровья препаратами могут оказаться алкены, спирты и альдегиды. Весьма отрицательно на самочувствии пациентов с миелолейкозом отражается никотиновая зависимость, усугубляющая состояние больных.

Структурные нарушения в красных костномозговых клеточных хромосомах приводят к рождению новых ДНК, обладающих аномальной структурой. В результате начинают производиться клоны аномальных клеток, которые постепенно вытесняют нормальные до такой степени, что их процентное количество в красном костном мозге становится превалирующим.

В итоге аномальные клетки множатся бесконтрольно, по аналогии с раковыми. Причем естественной их гибели по общепринятым традиционным механизмам не происходит.

Понятие о хроническом миелолейкозе и его причинах появления, расскажет следующее видео:

Попадая в общий кровоток, эти недозревшие до полноценных лейкоцитов клетки не справляются с основной своей задачей, что становится причиной отсутствия иммунной защиты и резистентности к воспалениям, аллергическим агентам со всеми вытекающими отсюда последствиями.

Фазы

Развитие миелоидного лейкоза хронической формы происходит в три последовательных фазы.

• Фаза хроническая. Длится такая стадия около 3,5-4 лет. Обычно именно с ней большинство пациентов попадают к специалисту. Хронической фазе свойственно постоянство, потому как у больных наблюдается минимально возможный набор симптомокомплексных проявлений. Они бывают настолько незначительными, что пациенты временами и вовсе не придают им значения. Подобная стадия может обнаружиться при случайной сдаче анализа крови.
• Акселеративная фаза. Характеризуется активацией патологических процессов и быстрым увеличением недозрелых лейкоцитов в составе крови. Длительность периода акселерации составляет год-полтора. Если лечебный процесс подобран адекватно и начат вовремя, то вероятность возвращения патологического процесса на хроническую фазу возрастает.
• Бластный криз или терминальная фаза. Это стадия обострения, длится она не более полугода и заканчивается летально. Для нее характерно почти абсолютное замещение красных костномозговых клеток аномальными злокачественными клонами.

В целом патологии присущ лейкемический сценарий развития.

Симптомы

Клиническая картина миелолейкоза различается в соответствии с фазой патологии. Но можно выделить и общую симптоматику.

Пациенты отмечают беспричинное похудение, вялость, отсутствие аппетита. В процессе развития заболевания наблюдается характерное увеличение печени, селезенки, симптоматика геморрагического происхождения. У пациентов возникает склонность к кровоточивости, кожные покровы бледнеют, беспокоят костные боли, ночная гиперпотливость.

Хроническая стадия

Для этой стадии хронического миелолейкоза типичны такие проявления:

1. Слабовыраженная симптоматика, свойственная хронической усталости. Общее самочувствие ухудшается, беспокоит бессилие, похудение;
2. В связи с увеличением объемов селезенки, пациент отмечает быстрое насыщение при приеме пищи, в левой области живота часто возникает болезненность;
3. В исключительных случаях возникает редкая симптоматика, связанная с тромбообразованием либо разжижением крови, головными болями, нарушениями памяти и внимания, зрительными расстройствами, одышкой, инфарктом миокарда.
4. У мужчин на этой фазе может развиться чересчур долгая, вызывающая болевые проявления эрекция или приапический синдром.

Акселеративная

Акселеративная стадия характеризуется резким увеличением выраженности патологической симптоматики. Быстро прогрессирует анемия, а терапевтическое действие препаратов цитостатической группы заметно падает.

Лабораторная диагностика крови показывает стремительное увеличение лейкоцитарных клеток.

Терминальная

Для фазы бластного криза хронического миелолейкоза характерно общее ухудшение клинической картины:

• У пациента наблюдается ярко выраженная лихорадочная симптоматика, но без инфекционной этиологии. Температура может подниматься до 39°С, вызывая ощущение сильнейшей дрожи;
• Интенсивно проявляется геморрагическая симптоматика, обусловленная кровотечениями через кожу, кишечные оболочки, слизистые ткани и пр.;
• Резкая слабость, граничащая с истощением;
• Селезенка достигает невероятных размеров и легко пальпируется, что сопровождается тяжестью и болезненностью в животе слева.

Терминальная стадия обычно заканчивается летально.

Методы диагностики

Диагностикой этой формы заведует гематолог. Именно он проводит осмотр и назначает лабораторный , ультразвуковую диагностику области живота. Дополнительно проводится костномозговая пункция или биопсия, биохимия и цитохимические исследования, цитогенетический анализ.

Картина крови

Для хронического миелолейкоза типична такая картина крови:

• На хронической стадии на долю миелобластов в костномозговой жидкости или крови приходится порядка 10-19%, а базофилов – более 20%;
• На терминальном этапе лимфобласты и миелобласты превышают 20%-ный порог. При проведении биопсического исследования костномозговой жидкости обнаруживаются крупные скопления бластов.

Лечение

Терапевтический процесс лечения хронического миелолейкоза складывается из таких направлений:

1. Химиотерапия;
2. Костномозговая пересадка;
3. Облучение;
4. Лейкоферез;
5. Эктомия селезенки

Химиотерапевтическое лечение предполагает применение традиционных препаратов вроде Миелосана, Цитозара, Гидроксиуреа и пр. Используются и новейшие препараты последнего поколения – Спрайсел или Гливек. Также показано употребление медикаментов на основе гидроксимочевины, Интерферон-α и пр.

Существует вариант полного выздоровления пациента, достигнуть которого можно только посредством костномозговой пересадки. Для этого подбирается донор среди родственников, хотя возможно донорство и посторонних лиц.

После пересадки у пациента отсутствует иммунная защита, поэтому он находится в стационаре до момента приживаемости донорских клеток. Постепенно костномозговая деятельность приходит в норму и пациент выздоравливает.

Если химиотерапия не оказывает необходимой эффективности, используется облучение. Эта процедура основана на применении гамма-лучей, которыми воздействуют на зону расположения селезенки. Задачей подобного лечения является остановка роста или уничтожение аномальных клеток.

В исключительных ситуациях показано удаление селезенки. Подобное вмешательство осуществляется преимущественно на фазе бластного криза. В результате общее течение патологии значительно улучшается, а эффективность лечения медикаментами возрастает.

Когда лейкоцитарный уровень достигает чрезмерно высоких показателей, проводится лейкоферез. Эта процедура практически идентична плазмаферезному кровоочищению. Нередко лейкоферез включают в комплексную терапию медикаментозными средствами.

Прогноз продолжительности жизни

Основная масса пациентов умирает в акселеративную и терминальную стадию патологического процесса. Около 7-10% умирают после диагностирования миелолейкоза в первые 24 месяца. А после бластного криза выживаемость может длиться около 4-6 месяцев.

Если удастся добиться ремиссии, то пациент может прожить после терминальной стадии около года.

Подробный видеоролик о диагностике и терапии хронического миелолейкоза:

Хронический миелоидный лейкоз (хронический миелолейкоз) представляет собой форму лейкоза (лейкемии) , характеризующуюся нерегулируемой и ускоренной пролиферацией (размножением путем деления) миелоидных клеток в костном мозге с их последующим накоплением в крови. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) чаще встречается у взрослых, нежели у детей.

Причины возникновения

Возникновение ХМЛ связывают с генетической аномалией, которая представлена хромосомной транслокацией, проявляющейся присутствием в кариотипе Ph"-хромосомы (филадельфийской хромосомы).

Симптомы хронического миелолейкоза

В хронической фазе ХМЛ симптомы могут отсутствовать полностью либо быть слабовыраженными. Возможно нарушение общего состояния - появление недомогания и слабости, снижения аппетита, постепенной потери веса, повышенной потливости по ночам. При увеличении размеров селезенки (спленомегалии) пациент может отмечать появление тяжести или болей в левой части живота.

В фазу акселерации наблюдается нарастание выраженности симптомов хронической стадии. Иногда именно в эту фазу появляются первые явные признаки болезни, заставляющие человека впервые обратиться к врачу.

Симптомы терминальной стадии ХМЛ включают существенное ухудшение общего самочувствия, резкую слабость, повышенную кровоточивость, возникновение кровоизлияний на теле, стремительное снижение веса, появление проливных потов, длительных болей в суставах и костях ноющего характера (в некоторых случаях эти боли становятся очень сильными). Также возможно периодическое беспричинное повышение температуры тела до 38 - 39⁰C с сильным ознобом. Характерным является быстрое увеличение размеров селезенки.

Диагностика

Диагностические исследования при ХМЛ включают:

Классификация

Выделяют 3 варианта течения хронического миелоидного лейкоза.

• хроническая фаза - представляет собой стадию относительной стабильности. Пациента на этой стадии могут беспокоить минимальные симптомы.
• фаза акселерации - характеризуется активизацией патологического процесса. В фазу акселерации количество незрелых форм лейкоцитов в крови начинает стремительно увеличиваться. Данную стадию можно назвать переходной от хронической к терминальной.
• терминальная фаза (бластный криз) - это финальная стадия хронического миелоидного лейкоза . Протекает данная фаза подобно острому лейкозу и характеризуется быстрой прогрессией и низкой выживаемостью.

Действия пациента

Начальная стадия хронического миелоидного лейкоза обычно протекают скрыто. Однако все же существуют некоторые неспецифические признаки, которые позволяют заподозрить ХМЛ.

Соматические признаки ХМЛ включают:

Разумеется, наличие одного либо даже нескольких из вышеперечисленных признаков у человека вовсе не свидетельствует о том, что он болен хроническим миелоидным лейкозом. Эти симптомы являются лишь возможными проявлениями данного заболевания. Причем эти признаки неспецифические - то есть они могут появляться при огромнейшем количестве других заболеваний, как серьезных, так и незначительных. Однако если у человека обнаруживается большинство данных симптомов, это может послужить поводом для обращения за консультацией к врачу (гематологу).

Лечение хронического миелолейкоза

Лечебные мероприятия при хроническом миелоидном лейкозе направлены на снижение роста опухолевых клеток и уменьшение размеров селезенки. Основные методы лечения ХМЛ включают химиотерапию, спленэктомию (удаление селезенки), лучевую терапию , пересадку костного мозга.

Осложнения

Характерными осложнениями ХМЛ являются геморрагический синдром, присоединение инфекции, поражение органов дыхания. Наиболее часто отмечается развитие инфекционно-воспалительных процессов (например, пневмоний, бронхитов). Как правило, возникают инфекционные осложнения бактериальной этиологии, однако возможны грибковые и вирусные инфекции.

Профилактика хронического миелолейкоза

Эффективной профилактики хронического миелоидного лейкоза не разработано, потому что точные причины возникновения данной патологии не выявлены.

2431 0

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) является неопластическим клональным заболеванием мультипотентной гемопоэтической стволовой клетки с преимущественным вовлечением гранулоцитарной клеточной линии.

Заболевание впервые было описано Р. Вирховым в середине XIX века под названием «селезеночная лейкемия». На долю ХМЛ приходится примерно 20% всех лейкозов в Европе.

Чаще заболевают люди среднего и пожилого возраста с медианой возраста около 50 лет, хотя ХМЛ может развиваться в любом возрасте.

Нет зависимости в заболеваемости от половой и этнической принадлежности.

Этиология ХМЛ неизвестна. Среди выживших после атомных бомбардировок в Японии повышение заболеваемости ХМЛ наблюдалось после трехлетнего латентного периода с достижением пика через 7 лет. В группе пациентов в Великобритании, которым проводили лучевую терапию по поводу анкилозирующего спондилита, отмечено повышение заболеваемости хроническим миелоидным лейкоз после латентного периода в 13 лет.

В целом воздействие ионизирующего излучения отмечено в анамнезе менее чем у 5% больных ХМЛ. Контакт с миелотоксическими агентами выявлен в единичных случаях. Хотя при ХМЛ отмечено повышение частоты экспрессии антигенов HLA-Cw3 и HLA-Cw4, нет сообщений о случаях семейного ХМЛ. Заболеваемость ХМЛ составляет 1,5 на 100000 населения.

В 1960 г. G.Nowell и D.Hungerford обнаружили у больных ХМЛ укорочение длинного плеча одной хромосомы (Хр), как они считали, 21-й пары. Эта хромосома ими была названа филадельфийской, или Ph-хромосомой.

Однако в 1970 г. T.Caspersson и соавт. установили, что при хроническом миелоидном лейкозе имеется делеция одной из Хр 22-й пары. В 1973 г. J.Rowley показала, что образование Ph-хромосомы обусловлено реципрокной транслокацией (взаимным переносом части генетического материала) между Хр9 и Хр22. Эта измененная хромосома из 22-й пары с укороченным длинным плечом и обозначается как Ph-хромосома.

В начальном периоде цитогенетического изучения ХМЛ были описаны два варианта - Ph+ и Ph-. Однако теперь следует признать, что Ph- ХМЛ не существует, а описанные случаи, вероятно, относились к миелодиспластическим состояниям. Ph-хромосома, t (9; 22) (q34; q11) обнаруживается у 95-100% больных ХМЛ.

В остальных случаях возможно наличие следующих вариантов транслокации:

Сложные транслокации, вовлекающие Хр9, 22 и какую-либо третью хромосому,
- маскированные транслокации с такими же молекулярными изменениями, но не определяемыми обычными цитогенетическими методами,
- наличие t (9; 22) без переноса участка Хр22 на Хр9.

Таким образом, во всех случаях ХМЛ существуют изменения Хр9 и Хр22 с одинаковой перестройкой генов в определенной области Хр22 (2).

На длинном плече Хр9 (q34) расположен протоонкоген ABL (Абельсона), который кодирует через синтез специфической мРНК образование белка р145 , относящегося к семейству тирозинкиназ (ТК) - энзимов, катализирующих процессы фосфорилирования аминокислот в клеточном цикле. На длинном плече Хр22 (q 11) расположен район M-BCR (Major breakpoint cluster region).

Ген, расположенный в этом районе, обозначается как ген BCR. Он кодирует образование белка p160BCR, который участвует в регуляции некоторых функций нейтрофилов. В результате транслокации t(9;22)(q34;q11) протоонкоген с-аcr переносится в район bcr Хр22.

Обычно разрыв гена BCR происходит между экзонами b2 и b3 или экзонами b3 и b4, причем происходит слияние экзона 2 гена ABL с оставшейся на Хр22 частью гена BCR (с экзоном b2 или b3). В результате этого формируется химерный ген BCR-ABL, кодирующий аномальную 8,5кб рибонуклеиновую кислоту (мРНК) , которая продуцирует фузионный протеин p210BCR-ABL, обладающий тирозинкиназной активностью.

Иногда точка разрыва гена BCR находится в районе m-BCR (minor breakpoint cluster region), при этом продукцией химерного гена является 7,5 кб мРНК, кодирующая белок p190BCR-ABL. Такой тип транслокации ассоциирован с вовлечением в процесс клеток лимфоидной линии и часто обуславливает развитие Ph+ острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) .

В связи с активацией гена ABL, возникающей при его слиянии с геном BCR, белок р210BCR-ABL имеет значительно более выраженную тирозинкиназную активность, чем его нормальный прототип p145ABL. ТК фосфорилируют тирозин в белках, которые регулируют рост и дифференцировку клеток, в том числе и гемопоэтических.

Мутации тирозинкиназ с повышением их активности приводят к нерегулируемому фосфорилированию тирозина и, соответственно, к нарушению процессов роста и дифференцировки клеток. Однако это не единственный и не главный механизм в патогенезе симптомов ХМЛ.

Биологический эффект химерного гена BCR-ABL сводится к следующим основным нарушениям в жизнедеятельности клетки:

Увеличению митогенной активности в связи с усилением передачи сигнала пролиферации путем активации рецепторов гемопоэтических клеток благодаря усилению фосфорилирования. Это не только усиливает пролиферацию, независимо от регулирующего влияния ростовых факторов, но и нарушает дифференцировку клеток-предшественников;

Нарушению адгезии клеток к строме, что ведет к снижению времени взаимодействия строма/гемопоэтические клетки. Следствием этого является нарушение нормальной последовательности пролиферация/созревание, поэтому клетки-предшественники находятся дольше в поздней прогениторной пролиферативной фазе перед дифференцировкой. Это приводит к увеличению пролиферации и времени циркуляции клеток-предшественников и появлению очагов экстрамедуллярного кроветворения;

Ингибированию апоптоза вследствие защитного действия белка р210 и активации гена MYC, являющегося ингибитором апоптоза, а также вследствие гиперэкспрессии гена BCL-2. Вследствие этого лейкоциты при ХМЛ живут дольше, чем нормальные клетки. Характерной особенностью белка p210BCR-ABL является способность к аутофосфорилированию, приводящей к автономной активности клетки и практически полной ее независимости от внешних регуляторных механизмов;

Возникновению нестабильного генома клетки в связи со снижением функции гена ABL, поскольку при его делеции снижается его роль как супрессора опухолевого роста. Вследствие этого не происходит остановки клеточной пролиферации. Кроме того, в процессе пролиферации активируются другие клеточные онкогены, что ведет к дальнейшему усилению пролиферации клеток.

Итак, усиление пролиферативной активности, снижение чувствительности к апоптозу, нарушение процессов дифференцировки, повышенная способность незрелых гемопоэтических клеток-предшественников к выходу из костного мозга в периферическую кровь являются основными характеристиками лейкемических клеток при хроническом миелоидном лейкоз.

Хронический миелолейкоз: фазы развития, критерии групп риска

В своем развитии ХМЛ проходит три фазы: хроническая фаза (ХФ) , фаза акселерации (ФА) и фаза бластного криза (БК) .

Хроническая фаза (ХФ) болезни в большинстве случаев протекает почти или вовсе бессимптомно. Жалобы на повышенную утомляемость, слабость, иногда тяжесть в эпигастрии. При обследовании можно обнаружить увеличение селезенки и крайне редко - печени.

Клинико-гематологическая картина может быть бессимптомной, количество лейкоцитов и тромбоцитов может быть нормальным или незначительно увеличенным; в лейкоцитарной формуле может наблюдаться умеренный левый сдвиг - единичные метамиелоциты и миелоциты, иногда небольшое повышение количества базофилов. При цитологическом исследовании выявляется лишь Ph-хромосома без дополнительных изменений со стороны других хромосом.

В фазе акселерации пациенты отмечают повышенную утомляемость при выполнении привычной работы, дискомфорт в левом подреберье; потеря веса, периодические «немотивированные» повышения температуры тела отражают наличие гиперкатаболизма. Как правило, определяется увеличение селезенки и в 20-40% случаев - увеличение печени.

Основным признаком перехода заболевания в ФА являются изменения в анализах крови: нарастает неконтролируемый цитостатическими препаратами лейкоцитоз с количественным преобладанием незрелых форм лейкоцитов, возрастает количество базофилов, реже нарастает количество эозинофилов или моноцитов.

Количество тромбоцитов может увеличиваться с развитием тромботических осложнений в начале ФА с последующим развитием тромбоцитопении с проявлениями геморрагического синдрома по петехиально-пятнистому типу. В костном мозге в ФА выявляется некоторое увеличение количества бластных клеток (обычно менее 20%) и увеличение содержания промиелоцитов и миелоцитов. При цитогенетическом исследовании в ФА, помимо наличия Ph-хромосомы, можно выявить добавочные изменения других хромосом, что свидетельствует о появлении более злокачественного клеточного клона.

В фазе бластного криза появляются резкая общая слабость, выраженные оссалгии за счет поднадкостничной инфильтрации бластными клетками, периодическая лихорадка, потливость, выраженное снижение массы тела. Нарастает гепатоспленомегалия. Как правило, отмечается выраженный геморрагический диатез. Гематологические проявления характеризуются увеличением количества бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге выше 20% при вариабильном количестве лейкоцитов.

Преобладающим по частоте вариантом БК является миелобластный вариант - примерно 50% всех случаев; лимфобластный и недифференцированный варианты - около 25% случаев каждый. Лимфобластный БК имеет чрезвычайно злокачественный характер, что связано с изменениями бластных клонов и в связи с этим с резистентностью к проводимой терапии.

Иногда БК характеризуется резким увеличением количества базофилов разной степени зрелости в периферической крови и костном мозге без большого количества бластных клеток. В некоторых случаях базофилия сменяется моноцитозом.

Обычно отмечается нормохромная анемия и тромбоцитопения разной степени тяжести, нормобластоз и фрагменты мегакариоцитов в мазке крови. Примерно у 10-15% больных в фазе БК появляются экстрамедуллярные бластные инфильтраты.

Реже наблюдаются поражения центральной нервной системы с симптомами нейролейкемии или поражение периферических нервов. У некоторых больных при БК бывают кожные лейкемиды или приапизм в результате лейкостаза и лейкозной инфильтрации пещеристых тел. Следует отметить, что в некоторых случаях при наличии экстрамедуллярных очагов бластной инфильтрации картина периферической крови и костного мозга может не иметь признаков перехода ХМЛ в фазу БК.

Согласно классификации ВОЗ (2002 г.), выделены следующие критерии для ФА и БК.

Фаза акселерации при наличии одного или более признаков:

Бласты 10-19% в периферической крови или костном мозге,
- базофилы менее 20% в периферической крови,
- персистирующая тромбоцитопения (менее 100,0х10 9 /л) или персистирующий тромбоцитоз более 1000,0х10 9 /л, несмотря на проводимую терапию,
- увеличение размеров селезенки и повышение уровня лейкоцитов, несмотря на проводимую терапию,
- цитогенетические данные в пользу клональной эволюции (в дополнение к цитогенетическим аномалиям, выявленным во время установления диагноза ХФ ХМЛ),
- мегакариоцитарная пролиферация в виде кластеров в сочетании со значительным ретикулиновым и коллагеновым фиброзом и/или выраженной гранулоцитарной дисплазией.

Фаза властного криза при наличии одного или более признаков:

Бласты 20% и более в периферической крови или костном мозге,
- экстрамедуллярная пролиферация бластов,
- большие скопления или кластеры бластов в костном мозге при трепанобиопсии.

Хроническая фаза ХМЛ устанавливается при отсутствии критериев ФА и фазы БК.

Спленомегалия и гепатомегалия любых размеров не являются признаками ФА и БКХМЛ.

Важно определять не только фазу ХМЛ, но и группу риска прогрессии болезни в дебюте заболевания с учетом данных первичного обследования пациента. J.E.Sokal и соавт. в 1987 г. предложили прогностическую модель с учетом четырех признаков: возраста больного в момент установления диагноза, размеров селезенки, числа тромбоцитов и числа бластов в крови. Эта модель получила наибольшее распространение и используется в большинстве исследований.

Расчет прогностического индекса проводится по формуле:

Индекс Sokal = exp(0,0116(возраст - 43,4) + 0,0345(размер селезенки - 7,51) + 0,188[(число тромбоцитов: 700)2 - 0,563] + 0,0887(число бластов в крови - 2,10)}.

Exp (экспонента) -2,718 возводится в степень того числа, которое получается в фигурных скобках.

При индексе менее 0,8 - группа низкого риска; при индексе 0,8-1,2 - группа среднего риска; при индексе более 1,2 - группа высокого риска.

Методы диагностики хронического миелолейкоза

Дифференциальную диагностику ХМЛ необходимо проводить с лейкемоидными реакциями по миелоидному типу и с заболеваниями, представляющими хронические миелопролиферативные новообразования.

К обязательным методам обследования пациентов для установления диагноза ХМЛ относятся:

Морфологическое исследование периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов,
- морфологическое исследование пунктата костного мозга,

Поскольку единственным достоверным критерием диагноза хронический миелоидный лейкоз является наличие Ph- хромосомы, необходимо цитогенетическое исследование костного мозга с анализом не менее 20 метафазных пластинок; при негативном ответе - отсутствии t (9; 22) (q34; q11) - при высокой возможности диагноза ХМЛ необходимо использовать молекулярно-генетические методики-FISH (fluorescence in situ hybridization) или полимеразной цепной реакции (ПЦР) ,
- пальпаторное и УЗИ-определение размеров селезенки, печени, лимфатических узлов. Поскольку спленомегалия или гепа-томегалия любых размеров не являются критериями ФА или фазы БК, специфическое поражение любых других органов и тканей следует рассматривать как признак трансформации болезни в БК,

HLA- типирование для потенциальных кандидатов на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) показано больным ХМЛ в ФА и БК, не имеющим противопоказаний к использованию этого метода лечения,
- пациентам в фазе БК ХМЛ для определения типа бластов показано цитохимическое исследование и иммунофенотипирование.

К факультативным методам обследования относятся:

Трепанобиопсия для оценки наличия и распространенности процесса фиброза в костном мозге,
- инструментальные методы обследования - ультразвуковое исследование (УЗИ) , магнитно-резонансная томография (МРТ) , люмбальная пункция с целью определения наличия экстрамедуллярных очагов кроветворения,
- до начала терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) целесообразно выполнение ПЦР для определения начального уровня экспрессии гена BCR-ABL.

Терапия хронического миелолейкоза

В течение нескольких десятилетий терапия ХМЛ оставалась паллиативной. Лечение гидроксимочевиной (HU) , бусульфаном (миелосан, милеран) улучшало качество жизни пациентов, но не увеличивало общую выживаемость.

Стандартная терапия Ph+ ХМЛ, рекомендованная экспертами Американского гематологического общества в 1998 г., включала HU, рекомбинантный интерферон a (rINF) без или в сочетании с низкими дозами цитозара (LDAC) , ИТК (ингибиторы тирозинкиназы) - иматиниб мезилат и алло-ТГСК. Было выявлено преимущество сочетания rINF + LDAC в сравнении с HU; преимущество применения ИМ в дозе 400 мг/сутки в сравнении с rINF+LDAC.

Стандартная алло-ТГСК вызвала длительную молекулярную ремиссию или выздоровление у 50% больных со значительной разницей при учете групп риска. В странах, где доступна терапия ИТК и осуществляется алло-ТГСК, обе эти стратегии не являются взаимоисключающими, хотя после внедрения ИТК в клиническую практику заметно снижение ежегодного количества алло-ТГСК в последние 7 лет.

Эффективность проводимой терапии определяется по следующим критериям:

1. Наличие гематологической ремиссии: данные анализов крови:

- полная клинико-гематологическая ремиссия (CHR) :
- тромбоциты ниже 450,0x10%,
- лейкоциты ниже 10,0x10%,
- в лейкограмме бласты менее 5%, отсутствуют незрелые гранулоциты.

2. Наличие цитогенетической ремиссии: наличие Ph хромосомы:

Полная - 0%,
- частичная - 1-35%,
- малая - 36-65%,
- минимальная - 66-95%.

3. Наличие молекулярной ремиссии: наличие BCR-ABL транскрипта:

Полная - транскрипт не определяется,
- большая - 0,1%.

Полная цитогенетическая (CCyR) и частичная цитогенетическая ремиссия (PCyR) в комбинации могут рассматриваться как большая цитогенетическая ремиссия (MCyR) . Большая молекулярная ремиссия (MMolR) является эквивалентом 1000-кратной редукции от базового уровня в 100%.

Полная молекулярная ремиссия (CMolR) констатируется, если транскрипт BCR-ABL не определяется методом RQ-PCR (real-time quantitative polymerase chain reaction).

Варианты терапии хронического миелоидного лейкоза

В настоящее время применение гидроксимочевины (HU) может быть рекомендовано:

С целью достижения циторедукции,
- при беременности для поддержания гематологического ответа,
- в случаях резистентности и/или непереносимости препаратов интерферона или ИТК,
- при невозможности выполнения алло-ТГСК,
- при невозможности обеспечения больных ХМЛ достаточным количеством ИТК.

Обычно терапия HU заключается в назначении данного препарата в дозе 2-3,0 грамма в сутки в сочетании с приемом аллопуринола в суточной дозе 600-800 мг при достаточной гидратации. Доза корригируется в зависимости от степени снижения уровня лейкоцитов, при снижении их ниже 10,0х10 9 /л переходят на прием поддерживающей дозы - 0,5 г/сутки с или без приема аллопуринола. Желательно количество лейкоцитов поддерживать на уровне не выше 6-8,0х10 9 /л.

В случае снижения количества лейкоцитов ниже 3,0х10 9 /л прием препарата временно прекращается. Переносимость препарата достаточно хорошая, но при длительном применении возможно образование язв желудка.

Внедрение в практику препаратов rINF позволило получить у части больных ХМЛ не только длительную клинико-гематологическую, но и цитогенетическую ремиссии, хотя частота полного цитогенетического ответа (CCyR) была низкой - 1015%. Сочетание препаратов rINF+LDAC несколько увеличило частоту CCyR (25-30%), однако рано или поздно практически у всех больных этой группы заболевание прогрессировало.

Методика лечения препаратами rINF

Вначале пациентам назначают HU с целью снижения количества лейкоцитов до10,0х10 9 /л, после чего назначают rINF в следующей дозировке:

1-я неделя: по 3 млн. Ед/м2 подкожно ежедневно,
- 2-я и 3-я недели: по 5 млн. Ед/м подкожно ежедневно,
- в дальнейшем препарат назначают по 5 млн ЕД/м подкожно ежедневно или 3 раза в неделю.

Препарат может вызывать аллергические реакции, повышение температуры тела, зуд кожи, боли в мышцах (обычно в начале применения). Терапия обычно продолжается в течение 2-х лет, в дальнейшем наблюдается уход из-под контроля препарата.

При комбинации rINF+LDAC (цитозар в дозе 20 г/м2 подкожно 2 раза в день в течение 10 дней ежемесячно) цитогенетический ответ был выше, чем при терапии только rINF, но различий в общей выживаемости не было.

Сравнение результатов применения rINF в дозе 3 млн. Ед/м 3 раза в неделю и в дозе 5 млн. ЕД/м ежедневно показало, что малые дозы такие же по эффективности, как и высокие дозы, но переносятся лучше. Однако у всех пациентов, находящихся на такой терапии, определялось наличие минимальной остаточной болезни, что предполагает неизбежность развития рецидива.

В рутинной клинической практике последовательное или сочетанное применение ИМ или новых ИТК с препаратами rINF пока не рекомендуется, поскольку неизвестны результаты проводимых клинических исследований. В настоящее время применение rINF можно рекомендовать в тех же случаях, в которых рекомендуется терапия гидроксимочевиной.

Проведение алло-ТГСК в качестве терапии первой линии при наличии донора, совместимого по системе HLA, а также возраста больного ниже 50-55 лет, с начала 90-х годов 20-го века стало стандартной рекомендацией для пациентов с первично диагностированным ХМЛ. Алло-ТГСК считается единственным методом, способным полностью элиминировать из организма лейкозный клон клеток.

Тем не менее, существует несколько проблем, которые ограничивают ее широкое применение у больных ХМЛ:

Преобладание в популяции больных ХМЛ возрастной группы 50-60 лет,
- невозможность для большинства пациентов найти HLA-совместимого родственного или неродственного донора,
- летальность до 20% в раннем посттрансплантационном периоде от осложнений полихимиотерапии (ПХТ) или реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) .

В ФА решение о проведении алло-ТГСК должно приниматься с учетом следующих данных:

Оценка степени риска прогрессии хронического миелоидного лейкоза (по индексу Sokal),
- определение эффективности ИТК с учетом цитогенетики и данных ПЦР,
- оценка риска трансплантационных и посттрансплантационных осложнений,
- наличие доступного донора.

Согласно рекомендациям ЕВМТ, при ХМЛ выполнение алло-ТГСК в ХФ, в ФА или в поздней ХФ показано от родственного или неродственного совместимого донора, не показано от неродственного несовместимого донора; проблема выполнения ауто-ТГСК находится в стадии разработки. В фазе БК выполнение алло- или ауто-ТГСК не показано.

Если принято решение о выполнении алло-ТГСК, встает вопрос о том, какой режим кондиционирования предложить пациенту: миелоаблативный или немиелоаблативный. Одним из миелоаблативных режимов при проведении алло-ТГСК у пациентов ХМЛ является BuCy: бусульфан в дозе 4 мг/кг веса в день и циклофосфан 30 мг/кг веса в день в течение 4-х дней до алло-ТГСК.

Немиелоаблативный (редуцированный) режим Bu-Flu-ATG состоит из однократного введения комбинации бусульфана в дозе 8 мг/кг веса, флюдарабина 150мг/м и кроличьего антитимоцитарного глобулина в дозе 40 мг. Однако в связи с отсутствием рандомизированных исследований не рекомендуется применять этот вариант в качестве стандарта лечения.

Осознание роли тирозинкиназной активности (ТКА) белка BCR-ABL в процессе миелопролиферации привело к синтезу новой серии препаратов, таргентных в отношении кодируемых BCR-ABL протеинов. Ингибирование ТКА приводит к прерыванию сигналов, контролирущих лейкемический фенотип. Первый из ингибиторов ТКА, иматиниб мезилат (ИМ), обладает высокой и относительно специфической биохимической активностью при ХМЛ, что привело к его быстрому внедрению в клиническую практику.

С появлением ИТК показания к алло-ТГСК резко изменились. В ранней ХФ ХМЛ алло-ТГСК показана при развитии резистентности или непереносимости к ИТК, поэтому ее выполнение взрослым пациентам в качестве терапии первой линии на сегодняшний день не рекомендовано.

Однако из этого правила есть два исключения:

В педиатрической практике предпочтительнее в качестве первичной терапии применять алло-ТГСК при наличии HLA-совместимого родственного донора,
- если стоимость предполагаемого лечения ИТК значительно превышает стоимость алло-ТГСК.

В целом, большинству пациентов с ХМЛ в ХФ, если возможно, рекомендуется проводить начальную терапию ИМ.

Иматиниб мезилат (ИМ) - гливек, являющийся ингибитором тирозинкиназы, применен в клинике в 1995 г. ИМ (2-фениламинопиримидин) эффективно блокирует киназную активность белка BCR-ABL и может блокировать другие белки с протеинкиназной активностью, необходимые для нормального выживания клетки.

Исследования показали, что ИМ избирательно ингибирует пролиферацию клеток при хроническом миелоидном лейкозе. Препарат преимущественно элиминируется печенью, 50% снижение его концентрации в плазме составляет около 18 часов. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 400 мг/день, что позволяет достичь п олной клинико-гематологической ремиссии (CHR) в 95% и CCyR в 76% случаев. В группе пациентов с CCyR большая молекулярная ремиссия (MMolR) определялась только в 57% случаев.

Применение ИМ в «поздней» ХФ в такой же дозировке позволяет достичь CCyR в 41-64% со свободной от прогрессирования выживаемсти в 69% больных. При применении ИМ в ФА в дозе 600 мг/день CHR была достигнута в 37%, CCyR в 19% случаев и трехлетняя PFS у 40% больных. При применении ИМ в той же дозе в БК ХМЛ CHR была достигнута в 25%, PFS составила менее 10 месяцев, общая выживаемость свыше 3-х лет - в 7% случаев.

Поскольку частота CCyR очень высока у пациентов при лечении ИМ, необходимо измерение уровня BCR-ABL транскрипта для определения наличия минимальной остаточной болезни (МОБ) . Частота отсутствия данного транскрипта рассматривается как CMolR, весьма вариабельна и колеблется в пределах 4-34%.Показано, что Ph+ стволовые клетки менее чувствительны к ИМ, чем поздние Ph+ прогениторы.

В случае субоптимального эффекта от применения ИМ в ХФ в дозе 400 мг/день предлагается эскалация дозы препарата до 600-800 мг/день при условии, что резистентность к ИМ не связана с дополнительными мутациями BCR-ABL. Прием ИМ в дозе 600 мг в сутки значительно более эффективен в ФА и БК. У пациентов в ХФ с гематологической и цитогенетической резистентностью к ИМ в дозе 400 мг/день повышение дозы ИМ до 800 мг в день обусловило CHR у 65% и CCyR - у 18% пациентов.

При применении ИМ могут наблюдаться некоторые осложнения:

Анемия и/или панцитопения,
- инфраорбитальный отек, редко - генерализованный отек,
- боли в костях и суставах,

- снижение уровня кальция и фосфора в крови,
- зуд кожи.

На сегодняшний день существует два препарата группы ИТК, зарегистрированные к применению в качестве препаратов 2-й линии терапии ХМЛ в случаях развития резистентности к ИМ: дазатиниб и нилотиниб.

Дазатиниб (спрайсел) является ингибитором ABL-киназ (всего ингибирует около 50 киназ) и отличается от ИМ тем, что может связывать как активные, так и неактивные (открытые и закрытые) конформации киназного ABL-домена, а также ингибирует семейство киназ Src, включая Srk и Lyn.

Его можно рассматривать как двойной ингибитор. Дазатиниб в 300 раз более активен, чем ИМ, и к тому же активен против большинства ИМ-резистентных мутантных субклонов, за исключением клона T315I и, вероятно, мутантного клона F317L. Препарат применяется для лечения пациентов ХМЛ при резистентности или непереносимости ИМ. Ремиссия наблюдалась в одинаковой степени у пациентов при наличии и при отсутствии мутаций киназы, кроме мутаций T315I.

Препарат может вызывать осложнения в виде нейтропении, тромбоцитопении, рвоты, диареи, желудочно-кишечных кровотечений, генерализованного отека, кожных высыпаний, гипертензии, ХОБЛ. У единичных пациентов может наблюдаться плевральный и перикардиальный выпот. Для коррекции осложнений следует сделать перерыв в приеме препарата, назначить диуретики, кортикостероиды, при необходимости - торакоцентез.

Доза препарата 100 мг один раз в день сопоставима по эффективности с дозой 70 мг два раза в день, но обладает лучшей переносимостью.

Нилотиниб (тасигна) является дериватом аминопиримидина, т.е. модифицированным производным ИМ, что объясняет их схожий спектр ингибирования (ингибирует четыре ТК). Препарат обладает повышенной способностью связывать район АТФ онкопротеина BCR-ABL. Он в 20-50 раз более эффективен в сравнении с ИМ в отношении чувствительных к ИМ лейкемических клеток, а также активен в отношении всех ИМ-резистентных клеточных линий с мутациями киназного ABL-домена, за исключением мутации T315I и, вероятно, мутантного клона Y253H.

В группе больных в ХФ ХМЛ, резистентных к ИМ, достигнута CHR у 71% и CCyR - у 48% пациентов. Общая 2-летняя выживаемость в этой группе составила 95%. Не было различий в количестве ремиссий у пациентов при наличии или отсутствии мутации киназного ABL-домена. При применении препарата в ФА спустя один месяц после начала терапии в 55% случаев была зарегистрирована CHR, общая выживаемость спустя 12 месяцев составила 82%. В фазе БК при проведении терапии в течение 12 месяцев общая выживаемость составила 47%.

Кожный зуд,
- запоры,
- повышение уровня печеночных ферментов,
- повышение уровня непрямого билирубина,
- высыпания на коже.

Для дазатиниба 50% снижение уровня в плазме составляет 3-5 часов, для нилотиниба и ИМ - 15-18 часов. Для дазатиниба длительное ингибирование протеина BCR-ABL не означает обязательную элиминацию лейкемических клеток при хроническом миелоидном лейкозе . Поэтому постулат о превалировании эффективности длительного ингибирования киназ в лечении ХМЛ неприменим в отношении дазатиниба.

В общем, дазатиниб и нилотиниб обладают примерно равной активностью у пациентов при отсутствии эффекта от терапии ИМ. Однако ни один из них не рекомендуется для применения у пациентов с мутантным клоном N315I.

В стадии клинических испытаний находится препарат босутиниб, ингибирующий киназы ABL и Srk, и поэтому являющийся двойным ингибитором киназ. Он активен против клеточных линий, несущих мутации трех из четырех киназных доменов. Однако следует учитывать, что применение вышеуказанных препаратов не обеспечивает полного излечения.

После применения иматиниба в случае развития резистентности к препарату, при его непереносимости или выраженных осложнениях пациентам должна быть предложена терапия ИТК 2-й линии терапии;
- выбор препарата должен определяться степенью его токсичности.

Алло-ТГСК предлагается при:

Наличии мутаций T315I и других мутаций,
- отсутствии эффекта при лечении ИТК в ФА и БК,
- отсутствии эффекта при лечении ИТК 2-й линии терапии.